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研究發現肝臟腫瘤逃脫自然殺傷細胞免疫監視新機制

天然殺傷細胞(Natural killer cells, NK cells)是一種效應性淋巴細胞,在人體抗腫瘤過程中發揮重要作用,可是,依然有一些腫瘤細胞可以逃避機體NK細胞的進犯,逐漸發作開展,侵襲搬運,嚴峻危害人體健康,其機理有待進一步探討。


中國科學技能大學生命學院魏教授和田教授課題組與安徽醫科大學第一附屬醫院主任醫師錢葉本協作,發現肝癌中滋潤的NK細胞線粒體發作開裂,其抗腫瘤功用丟失。研討成果于10月21日以Mitochondrial fragmentation limits NK cell-based tumor immunosurveillance 為題,在線發表于《天然-免疫學》(Nature Immunology)雜志,該研討揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制,為基于NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。


線粒體是細胞代謝的中樞,其形狀高度動態改變,不斷交融和割裂,線粒體交融后表現為線性或管狀,呼吸和氧化磷酸化作用加強,還能與內質網相互作用提高鈣離子活動,發揮細胞正常功用。線粒體割裂成碎片后,會加快活性氧(ROS)發生、細胞凋亡以及誘發線粒體自噬,嚴峻攪擾細胞的正常功用。


該研討使用透射電鏡技能,可以明晰看到正常和腫瘤滋潤NK細胞線粒體形狀有顯著差異,正常NK細胞的線粒體表現為管狀、體積大,而腫瘤滋潤NK細胞線粒體表現為碎片狀、體積小。


進一步研討其機理,發現腫瘤微環境的低氧狀況,是誘導NK細胞線粒體開裂的重要原因;低氧可以持續激活腫瘤微環境NK細胞的mTOR-Drp1信號,導致線粒體過度割裂,引起NK細胞活性降低和殺瘤能力減弱。


在肝癌人群中,腫瘤局部低氧現象越嚴峻的患者,腫瘤組織NK滋潤的細胞數量也越少,偏向于“冷”腫瘤,患者術后生存期也更差。使用mTOR或Drp1抑制劑預處理,腫瘤微環境中NK細胞線粒體形狀與呼吸效應都能得到顯著改進,殺瘤能力也明顯增強。


該研討從代謝角度詮釋了腫瘤來歷NK細胞功用絮亂和免疫逃逸的新機制,也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。


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