• 0551-62392672 18101746790

腫瘤細胞免疫治療最前沿進展有哪些

說到腫瘤免疫治療,人們首先會想到因拿諾獎而獲得舉世矚目關注的PD-1抗體。然而,其單藥治療在實體瘤領域,整體只有不到20%的有效率也是不爭的事實。PD-1/PDL-1抗體在肺癌等領域單藥及聯合治療獲得良好的效果,而被NCCN等各大指南推薦,而在胃癌等難治性實體瘤領域,獲益極其有限,指南也無奈地寫著:推薦參加臨床研究。


新抗原疫苗——細胞免疫治療的里程碑

什么是新抗原?


新抗原:突變蛋白產生的抗原和致瘤病毒整合進基因組產生的抗原。新抗原未經胸腺陰性篩選,與TCR(T細胞受體)親和力高,免疫原性強,不會引起中樞和外周免疫耐受,能誘發強有力的抗腫瘤免疫反應。


新抗原是伴隨著高通量測序而衍生出來的一個關于抗原的新認知。新抗原疫苗的方式有多樣,包括:新抗原DC細胞疫苗、新抗原多肽疫苗、新抗原DNA疫苗、RNA疫苗等。


為什么新抗原疫苗獲得如此多的關注?


新抗原疫苗的的制備過程包括四步:1、確定腫瘤細胞的基因組序列;2、篩選出新抗原;3、制備成疫苗;4、回輸患者體內。


簡單從它的制備過程來看,新抗原疫苗之所以受關注,可能因為它是真正意義上基于全基因測序的“個體化精準治療”,也是創造“治愈”這一奇跡的最大可能性。


新抗原疫苗極簡史 :2014年5月的《Science》雜志首次報道了利用新抗原疫苗成功治療了一例晚期膽管癌患者。


2017年《Nature》主刊發兩文:德國的Carmen Loquai教授和?zlem Türeci教授,利用新抗原個體化肽疫苗治療治療了13位黑色素瘤患者,其中8位局部晚期患者接受了手術治療,1年后沒有出現復發跡象。另外5位患者為晚期不可手術患者,其中2位在接受疫苗注射后,出現了腫瘤明顯縮小,達到了客觀有效;另外一位患者在接受了疫苗聯合PD-1抗體治療后腫瘤完全緩解。


同時,哈佛大學的Catherine J. Wu教授帶領的團隊,利用新抗原個體化肽疫苗治療6位黑色素瘤患者,4位患者在接受疫苗注射25個月后,未出現復發;另外2位出現復發的患者,復發后接受了PD-1抗體治療,均實現了腫瘤完全緩解,并且在他們的身體里檢測到了針對新抗原的特異性免疫細胞。


2018年5月,德國科學家Ugur Sahin教授在《Science》雜志發表腫瘤新抗原研究權威綜述“Personalized vaccines for cancer immunotherapy”,文章引起了業內廣泛的關注。



德國科學家Ugur Sahin教授撰寫的關于腫瘤個性化疫苗的綜述文章


基于以上研究背景的思考,劉寶瑞教授團隊的陳仿軍博士作為第一作者在國際知名期刊《Journal of Clinical Investigation》(JCI)上發表了一項免疫治療新技術研究成果,這是我國腫瘤新抗原個體化免疫治療領域罕有的原創性論著。



發表于JCI的個體化新抗原文章


一名優秀的臨床醫學科學家思考的腳步,不會止步于一篇文章的發表。


我國是胃癌大國,絕大多數胃癌患者發現已是晚期,其中Ⅲ期患者術后1年生存率分別為:ⅢA期:89%、ⅢB期:83.1%、ⅢC期:66.8%;術后3年的生存率僅為:ⅢA期:64.4%、ⅢB期:48.2%、ⅢC期:27.7%。ⅢC期患者:3年生存率已不到30%,5年就更不用說了。


能早期發現、早期治療固然很好,但中晚期胃癌治療領域還有很多未滿足的需求,很多明星新藥也紛紛在胃癌領域折戟。



個體化肽疫苗維持治療臨床流程


維持治療這一理念,在卵巢癌、非小細胞肺癌等領域均獲得良好的效果。鼓樓醫院嘗試開展了使用個體化新抗原納米疫苗,對ⅢB、ⅢC術后化療后的患者進行維持治療。目前研究已入組24例患者,尚無1例復發。


最終療效如何,有待更長隨訪時間來驗證。值得一提的是,與國外文獻報道不同,鼓樓醫院腫瘤中心使用的是納米化肽疫苗。據國外文獻報道:納米化疫苗對T細胞的刺激提高了30倍,鼓樓醫院腫瘤中心試驗室做出的試驗結果也有十幾倍的提高。至少證明:納米疫苗和非納米苗相比,對免疫系統的激活作用成倍增加,并且尚未觀察到嚴重不良反應。


花較小的代價,獲得較大的臨床獲益是無論臨床專家還是患者都喜聞樂見的事。在胃癌初見成效之后,科室繼續向前謹慎邁步,開始了新抗原多價肽納米疫苗聯合PD-1在晚期實體瘤治療上的探索性臨床研究,為常規治療無效的難治性惡性腫瘤開辟新路徑。


SmarT細胞治療技術


劉寶瑞教授團隊繼在JCI上發表新抗原篩選技術成果后不到一個月,其自主研發的T細胞免疫治療新技術在線刊登在國際著名雜志《Nature Communications》上。這是該中心在個體化細胞免疫治療領域的又一重磅原創性研究成果。


發表于Nature子刊的SmarT雛形


免疫細胞能夠有效趨化并進入原發灶及轉移灶深部,是實體瘤細胞治療發揮效果的前提。然而,腫瘤組織血管結構功能缺陷,且富含細胞外基質,猶如堅實的壁壘使免疫細胞難以有效浸潤。此外,腫瘤組織中黏附分子表達下調、趨化因子及其受體表達失調、腫瘤細胞表面抗原表達缺失以及局部免疫抑制微環境等多種因素也進一步限制了免疫細胞在腫瘤組織中的聚集,回輸體內的T細胞僅有2%能真正浸潤到腫瘤實質,而這遠遠低于T細胞發揮免疫毒性的有效細胞數量。因此,提高T細胞在腫瘤組織中的數量是改善目前實體瘤T細胞免疫治療亟待解決的關鍵問題之一。


簡單來說,SmarT技術,是給T細胞裝上眼睛,讓它們穿透致密的實體瘤組織,更好的發揮抗腫瘤效果?;赟marT的免疫治療技術的轉化臨床也在積極探索中,SmarT細胞腹腔灌注聯合大分割放療,已在3例晚期無標準治療方案可選擇的患者身上看到了曙光。


TCR-T和CAR-T細胞治療技術


T細胞受體嵌合型T細胞技術(TCR-T)和嵌合抗原受體T細胞技術(CAR-T)


都是通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌癥細胞抗原的識別能力和進攻能力。但二者并不完全相同,相對于CAR-T而言,TCR-T對T細胞的改造更少。


T細胞中對癌細胞相關抗原(Tumo Associated Antigen, TAA)具有特異性識別能力的T細胞,這類抗原包括CEA、HER2、CD19、gp100、 MART-1、MAGA-A3、 NY-ESO-1等。其中臨床研究開發走在前列的不得不提NT-ESO-1 TCR-T。


美國癌癥研究所的Steven Rosenberg教授團隊最早開展了TCR-T治療晚期滑膜肉瘤和晚期黑色素瘤的臨床研究。他們于2011年3月在《Journal of Clinical Oncology》上報道了初步研究結果。


2018年,《Cancer Discovery》 也報道了一篇文章:篩選120位滑膜肉瘤患者,其中15位符合入組條件進行NT-ESO-1 TCR-T進行治療,在12位療效可評估的患者當中,1名完全緩解(CR),5名部分緩解(PR),6名患者病情穩定(SD)。



但劉教授坦言,科室對自主研發的NT-ESO-1 TCR-T目前尚無太大進展,但國外研究在中國已有專利。


必須從源頭去思考,必然道路阻且長,但迎難而上不是國人刻在骨子里的精神嗎?前有魏則西,后有聊城假藥案。中國的臨床專家,每天如履薄冰,如臨深淵,謹慎卻又不得不向前努力邁步。


關于CAR-T:2017年FDA已有CAR-T產品率先獲批上市,用于急性淋巴細胞白血病。但是網傳47.5萬美金的訂價,普通患者只能望而卻步。幸而,國內的CAR-T研究也在如火如荼地開展。


PD-1抗體的臨床應用前景


PD-1/PDL-1抑制劑的出現,改變了很多癌種的癌癥治療指南,然而在胃癌領域似乎不盡人意。劉教授對未來PD-1類藥物的使用前景,也提出了自己的看法:1、單獨應用:尋找優勢人群;2、聯合化療:因病種而異;3、聯合放療:趨勢普遍看好。


国产免费av片在线无码免费看-国产日韩欧美有码在线观看-91日韩精品中文字幕手机在线-久久亚洲国产成人亚